[書報討論系列文章] Cell Chemical Biology 沉默的头号杀手与治疗的契机－ 大腸癌與 k-ras 基因突变
沉默的头号杀手与治疗的契机－
大腸癌與 k-ras 基因突变
大肠癌连续多年蝉联台湾癌症致死的第一名，由於初期癌变时不会有明显的症状，因此常让国人忽略，等到发现时，常已经是第二期甚至第叁期以后了。虽然现今医疗高度发达，针对大肠癌也有可使用的标靶药物，但其中具有 ras 基因突变的大腸癌型別，標靶藥物的效果會大打折扣。
过去 k-ras 基因的突变一直是治疗策略上的棘手难题，因為 K-RAS 是细胞重要传讯路径的起始蛋白，若随意将其抑制甚至敲除，很容易连带影响体内正常细胞的生理功能，因此能準确针对变异 K-RAS 蛋白的治疗方式，一直是科学家们的难题。
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在 2021 年 2 月發表於《細胞化學生物學》（Cell Chemical Biology）的文章中，該篇作者為了能正確的針對變異的 K-RAS 蛋白進行實驗，建立了 affinity-directed protein missile (AdPROM) system，即可以特定蛋白作為標靶的類導彈系統。該團隊藉由 CRISPR/Cas9 的技術，將 Flag-VHL-aGFP16 序列送進細胞，發現該序列的蛋白產物能準確地跟 GFP tagged K-RAS 結合，同時該蛋白上的 VHL 序列，可提供泛素蛋白（Ubiquitin）結合位。藉由此方式，作者能準確的將目標蛋白進行降解。
在發展出有效跟目標蛋白結合的系統後，接下來作者就想用此方式，進一步去標定其他內源性 RAS 蛋白。藉由使用 Flag-VHL-aHRAS construct 作者成功地標定並將其他的 RAS 蛋白進行降解。
▲左方（A）為作者做出的 construct，右方（B）則是作者做出的 construct 可有效使目標蛋白（GFP-K-RAS）進行降解。
▲Flag-VHL-aHRAS construct 能有效地使 RAS 蛋白降解。
綜合上述結果，作者認為他們發展出了有效針對目標蛋白進行降解的 affinity-directed protein missile (AdPROM) system。該系統不僅對目標蛋白有相當高的親和性之外，也具有很強的選擇性，可為目前臨床上難解的 K-RAS 抑制劑提供新的發展方向。然而，目前此系統仍算是雛型，作者認為接下來可繼續發展更強更專一的 RAS 結合胜肽，以更近一步增強此系統對於 RAS 蛋白的專一性與選擇性。
